《脂蛋白相关的磷脂酶A2临床应用中国专家建议》总览
2020-03-16
在 10 月 30 日北京召开的第二十六届长城国际心脏病学会议上，《脂蛋白相关磷脂酶 A2 临床应用中国专家建议》发布。胡大一教授、李建军教授、康熙雄教授、孙艺红教授、张真路教授和鄢盛恺教授出席新闻发布会。
动脉粥样硬化性心血管疾病是首要致死和致残原因。目前，国内外指南均建议采用传统危险因素为基础的模型预测动脉粥样硬化性心血管疾病的短期和长期风险。但是，传统危险因素仍然存在不足，例如危险因素相同的个体发生心血管病事件风险存在差异，某些不具备传统危险因素的患者仍然发生心血管病事件，接受足量他汀治疗的患者仍有残留风险等。生物标志物被认为是传统危险评估的重要补充手段。
与C-反应蛋白（CRP）不同，脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp-PLA2）是具有血管特异性的炎症标志物，研究发现Lp-PLA2为冠心病和缺血性卒中的独立危险因素。新近美国FDA批准其用于预测冠心病和缺血性卒中风险。
这次长城五洲国际心血管病会上发布了《脂蛋白相关磷脂酶 A2 临床应用中国专家建议》，对Lp-PLA2的临床使用进行了详细的介绍，现总结要点如下：
1.Lp-PLA2的生物学特性
Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亚型之一，也被称为是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管内膜中的巨噬细胞、T细胞和肥大细胞分泌。动脉粥样硬化斑块中Lp-PLA2表达上调，并且在易损斑块纤维帽的巨噬细胞中强表达。
2. Lp-PLA2的临床检测
2.1 Lp-PLA2测定方法
临床上推荐测定血清Lp-PLA2质量，目前已有可供临床检测使用的商品化试剂盒。主要采用有发光免疫测定和酶联免疫吸附试验，前者以上转发光免疫分析为代表，具有操作简单、结果稳定、重复性好等特点；后者以PLAC法为代表，操作略显复杂，影响因素多，但作为高通量检测，可满足大样本检测需求。
2.2 Lp-PLA2的参考区间
Lp-PLA2水平受性别和种族影响。女性低于男性，可能与雌激素有关，正在接受激素替代治疗的女性Lp-PLA2水平较低，但其差别尚不足以影响参考区间。国外建议Lp-PLA2<200 ng/mL为正常水平，200-223 ng/mL为中度升高，≥223 ng/mL为升高。国内研究提示Lp-PLA2水平<175 ng/mL 为正常，如大于175 ng/mL提示心血管事件风险增加。
建议各实验室应建立自己的参考区间。
3 Lp-PLA2与冠状动脉粥样硬化性心脏病的证据
研究提示随Lp-PLA2水平升高，冠心病和卒中风险增加，尤其是老年人和无症状的动脉粥样硬化疾病人群。32项前瞻性研究包括79036患者的荟萃分析纳入了无血管性疾病、稳定性血管疾病和急性血管疾病30天的患者［11］，结果Lp-PLA2水平均与冠心病和血管性死亡呈线性对数相关。
3.1无症状高危人群
Lp-PLA2对不同性别预测冠心病的价值不同。可能雌激素替代治疗相关。Lp-PLA2水平可预测健康中年人群冠心病的风险。ARIC研究入选了12819例健康中年人，经过6年随访608例发生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于对照组，Lp-PLA2最高四分数患者危险比为1.78。
Lp-PLA2是老年人冠心病风险的独立预测因子。Rancho Bernardo研究对无冠心病史的1077 名老年社区居民随访16 年，与最低四分位数相比，较高Lp-PLA2 水平预测冠心病风险的危险比分别为1.66、1.80 和1.89。
调脂药对Lp-PLA2影响最大，他汀类药物能显着降低Lp-PLA2血浆水平。
3.2 稳定性冠心病
Lp-PLA2水平可预测冠心病患者心血管事件复发风险。PEACE研究入选了3766例稳定性冠心病患者，随访4.8年后，随Lp-PLA2 水平升高，复合心血管病事件（心血管死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建术、心绞痛住院或中风）发生率明显升高。
Brilakis等研究中504例接受冠状动脉造影患者的Lp-PLA2水平与病变程度相关，且Lp-PLA2升高与心血管事件的高发生率相关。
3.3急性冠脉综合征
动脉粥样硬化斑块破裂是导致急性血栓事件的主要机制，Lp-PLA2是导致斑块易损性增加的重要原因。
ACS急性期患者Lp-PLA2水平与预后相关性研究结果并不一致。PROVE-IT TIMI22研究亚组分析发现急性期后30天测定的Lp-PLA2是独立于LDL和CRP的预后指标。一项社区急性心肌梗死患者的研究提示急性期测定的Lp-PLA2与1年死亡率相关，提示Lp-PLA2可能不受急性炎症事件的影响，而是血管炎症的特异性指标。
NOMAS研究[29]连续检测心肌梗死前后Lp-PLA2水平变化，与hs-CRP上升的趋势不同，Lp-PLA2水平在急性期后呈逐渐下降趋势（每年5%），由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml，Lp-PLA2含量受LDL-c水平的影响。
综上所述，ACS患者Lp-PLA2水平与心血管病事件相关性结果并非一致，可能与ACS事件后Lp-PLA2的动态变化有关。其他原因还包括：人种不同导致Lp-PLA2基因多态性差异；测定时间窗不同；测定方法不同；不同研究的基线Lp-PLA2水平差别较大。
4. Lp-PLA2与卒中的研究证据
Lp-PLA2水平与首次卒中风险相关。Rotterdam亚组研究入选1822例社区居民，平均随访6.4年，校正传统危险因子和hs-CRP后，Lp-PLA2水平最高四分位数者的缺血性卒中风险为最低四分位数者的2倍。
此外，Lp-PLA2水平还可预测卒中复发的风险。急性缺血性卒中发生后Lp-PLA2水平急剧降低，由卒中前平均210 ng/ml下降到169.4ng/ml。如卒中后Lp-PLA2水平仍高，预示卒中复发和心血管事件风险增加。
因此，Lp-PLA2作为不稳定粥样硬化斑块的标志物，可能识别动脉粥样硬化狭窄的机制导致的TIA和卒中事件，Lp-PLA2水平较高代表疾病复发风险较高。
5. 临床应用建议
美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA ）2010无症状成人心血管风险评估指南[2]建议：可考虑对中等风险的无症状成人进行Lp-PLA2检测以进一步评估心血管事件的风险（推荐级别Ⅱb）。
2013年ACCF/AHA心血管危险评估指南建议：无症状的一级预防患者，经过危险评估后仍然不能确定是否需要治疗的患者可考虑采用新标志物评估。
2011年AHA/美国卒中协会卒中一级预防指南建议：检测炎症指标如hs-CRP或Lp-PLA2可以识别卒中高风险患者（推荐级别Ⅱb/B）。
欧洲心脏病学学会2012心血管疾病预防临床实践指南建议：急性动脉粥样硬化血栓形成事件复发高风险患者可检测Lp-PLA2以进一步评估复发风险（Ⅱb/B）。
基于上述研究证据和国际指南的建议，推荐以下人群可以检测Lp-PLA2水平以预测心血管病事件风险：
（1）无症状高危人群的筛查：尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病中等危险的人群，在传统危险因素评估的基础上检测Lp-PLA2以进一步评估未来心血管疾病的风险。
（2）已接受他汀治疗且胆固醇控制较好的患者，Lp-PLA2水平可提高心血管病事件风险预测价值。
（3）发生急性血栓事件的患者，包括ACS和动脉粥样硬化性缺血性卒中患者，Lp-PLA2有助于远期风险评估，如与hs-CRP联合检测可提高预测价值。
（本文根据脂蛋白相关的磷脂酶A2临床应用中国专家建议）
